Uniti per la sicurezza - Formazione di nitrosamine nei prodotti farmaceutici: rischi, API ed eccipienti

L'industria farmaceutica si trova all'incrocio tra scienza e innovazione che porta al successo terapeutico e commerciale con la sicurezza dei pazienti. Le domande relative all'uso di PFAS , microparticelle/microplastiche , coloranti sintetici e TiO₂ , EG e DEC , sicurezza della catena di approvvigionamento e carenza di medicinali continuano ad attirare l'attenzione delle autorità di regolamentazione a livello globale. Tra i problemi che affliggono i produttori di medicinali, le impurità di nitrosamina presenti nei medicinali rappresentano da sole una priorità esclusiva per i produttori di medicinali e le autorità di regolamentazione a causa del loro rischio intrinseco per la salute e la sicurezza dei pazienti. Dalla loro scoperta in diversi farmaci ampiamente utilizzati nel 2018, le agenzie regolatorie di tutto il mondo hanno intensificato i controlli, portando a centinaia di richiami di prodotti e a una rivalutazione delle pratiche di formulazione.

Nitrosammine come la N-nitrosodimetilammina (NDMA) e la N-nitrosodietilammina 26} (NDEA) sono stati rilevati in numerosi prodotti farmaceutici, provocando il richiamo di oltre 1800 lotti di prodotti farmaceutici negli Stati Uniti solo dal 2018 (Figura 1). Questi richiami non hanno solo interrotto le catene di approvvigionamento , ma hanno anche provocato contenziosi e danni alla reputazione dei produttori. Sebbene l'attenzione si sia concentrata principalmente sulle compresse orali, anche altri formati di somministrazione, come topici, transdermici e parenterali, comportano dei rischi.

( https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ardp.202200484)Nitrosamine Formazione

Dati i percorsi identificati e i composti nitrosaminici noti che possono formarsi, non dovrebbe sorprendere che circa 220 o più API siano sospettati di un potenziale rischio di nitrosamina (Tabella 1) se esposti a un agente nitrosante come quelli sopra elencati.

Generalmente, le API rischiose sono quelle che comprendono un un'ammina secondaria o terziaria o una ammide contenente API sono a rischio se l'ammide si idrolizza, formando una ammina secondaria . I perossidi possono contribuire alla formazione di nitrosamine, direttamente e indirettamente. I perossidi possono promuovere la degradazione delle API con il rilascio di ammine secondarie, che sono a rischio. È il caso di alcuni gruppi ammidici che portano a un'ammina secondaria attraverso l'idrolisi del perossido.

I seguenti principi attivi farmaceutici (API) sono stati identificati come aventi un potenziale di formazione di nitrosamine.

Sia la FDA e EMA hanno stabilito limiti di assunzione accettabile (AI) per le nitrosammine in base alla potenza cancerogena. Le linee guida della FDA per il 2024 delineano le classificazioni strutturali delle impurità di nitrosamina e impongono valutazioni del rischio, test di conferma e strategie di riformulazione ove necessario. Allo stesso modo, il parere dell'EMA ai sensi dell'articolo 5, paragrafo 3, richiede ai titolari delle autorizzazioni all'immissione in commercio di condurre una revisione in tre fasi: valutazione del rischio, test di conferma e aggiornamenti delle autorizzazioni all'immissione in commercio (maggiori dettagli nella seconda parte di questa serie).

Le nitrosammine possono formarsi in vari stadi della produzione del farmaco a causa di:

Queste complessità fanno la mitigazione della nitrosamina è una sfida multiforme che richiede solide strategie di formulazione.

Gli eccipienti, spesso trascurati, svolgono un ruolo fondamentale nella formazione della nitrosamina. I nitriti presenti negli eccipienti possono agire come precursori delle nitrosammine. Pertanto, è essenziale selezionare tipi di eccipienti a basso contenuto di nitrosamina . I produttori devono garantire che gli eccipienti provengano da fornitori che mantengono bassi livelli di nitriti e implementano strategie di controllo per garantire la coerenza. Riformulare i prodotti con eccipienti a basso contenuto di nitrosamina o utilizzarli in primo luogo in caso di potenziale API sta diventando un obbligo normativo. Lavorare con un partner affidabile per un robusto controllo di qualità lungo la catena di fornitura è fondamentale.

I diffusi richiami dovuti alla contaminazione da nitrosamina sottolineano l'urgente necessità di strategie di formulazione proattive. Le agenzie di regolamentazione hanno fissato aspettative chiare e l'industria farmaceutica deve rispondere. Incorporare eccipienti a basso contenuto di nitrosamina non è solo una misura di conformità: è un imperativo strategico per salvaguardare la salute dei pazienti, garantire l'approvazione normativa, evitare scarti e mantenere l'integrità del marchio.

IMCD collabora con diversi produttori leader per offrire eccipienti testati per bassi livelli di nitrosammine e nitriti, aiutando le aziende farmaceutiche a soddisfare severi requisiti normativi. Presentaci la tua sfida di formulazione: creeremo la soluzione eccipiente perfetta per te.